Таким чином, раку, зокрема гострому мієлоїдному лейкозу, і вдається протистояти хіміотерапії. Після виходу зі стану “сплячки”, або діапаузи, клітини пухлини викликали рецидив.
Гострий мієлоїдний лейкоз — ОМЛ — злоякісна пухлина мієлоїдного паростка крові — вважається найбільш смертоносним з усіх видів раку крові, вбиваючи трьох із чотирьох пацієнтів протягом п’яти років. Хоча близько 70-80% хворих з ОМЛ молодше 60 років досягають повної ремісії, у багатьох рецидив відбувається “потайним чином”.
Одна з популярних сьогодні ідей полягає в тому, що, оскільки не всі клітини пухлини однакові на генетичному рівні (тобто вони неоднорідні), деяка їх частина може чинити опір лікуванню, викликаючи повторний ріст. Інше припущення говорить: рецидив при лейкозі виникає через стійку до ліків незрілу субпопуляцію стовбурових клітин, які можуть реформувати пухлину. Так, згідно зі спостереженнями, саме в клітинах ОМЛ із незрілим імунофенотипом (CD34+, CD38-) рак здатний виживати, незважаючи на хіміотерапію — використання токсичних препаратів, що гальмують розмноження ракових клітин або необоротно ушкоджують їх. Однак, інші недавні дослідження показали, що за рецидив і несприйнятливість до хіміотерапії відповідальні й інші фактори.
З’ясувати, чому ж ОМЛ повертається після лікування, спробували вчені з Університету Вірджинії, медичного коледжу Уайла Корнелла, Онкологічного центру Fox Chase, Гарвардської медичної школи (США), Пенсільванського університету і Центру біології раку при Університеті Південної Австралії. Їх висновки можна знайти в публікації для журналу Cancer Discovery.
“Гострий мієлоїдний лейкоз може перейти в стадію ремісії за допомогою хіміотерапії, але він майже завжди повертається. Коли це відбувається, хвороба невиліковна, — зазначив професор гематології та медичної онкології. — Давнє питання в цій області звучало так: чому не можна позбутися від усіх ракових клітин? Аналогічне питання можна задати в контексті інших типів агресивного раку, крім ОМЛ”.
Дослідження проводили як на органоїдах, так і на лабораторних мишах, яким підсадили ракові клітини. Також результати підтвердили на зразках, взятих від пацієнтів з гострим мієлоїдним лейкозом протягом курсу лікування і в період рецидиву. Як з’ясували вчені, коли клітини лейкозу піддавали хіміотерапії, частина їх переходила в стан старіння з ознаками “активної гібернації”: вони виглядали пошкодженими, які потребують прискореному загоєнні ран, відключали більшість своїх функцій і залучали імунні клітини для відновлення.
Генотоксичний стрес, викликаний хіміотерапією, крім апоптозу, провокує старіння — клітинну стресову реакцію, що характеризується аберрантною метаболічною активністю за відсутності проліферації. Перехід у “сплячий режим” дозволив клітинам пухлини пережити це: за рахунок фенотипу стійкості до старіння. За словами вчених, ефект старіння був тимчасовим і давав чудовий шанс для утворення колоній, і після відновлення клітини ОМЛ викликали рецидив з підвищеним потенціалом стовбурових клітин.
“Подібне часто можна спостерігати у ембріонів, які тимчасово припиняють своє зростання через нестачу харчування. Такий стан ще називають “ембріональною діапаузою”, — додав Мельник. — Це не особливий процес, а нормальна біологічна активність, яка проявляється і в контексті пухлин”.
Автори дослідження також встановили, що стан старіння і діапаузи в клітинах пухлини викликає білок ATR (серин/треонінова протеїнкіназа ATR, відома як атаксія-телеангіектазія і Rad3-споріднений білок (ATR) або FRAP-пов’язаний білок 1 (FRP1). Тобто логічно блокувати ATR, щоб ракові клітини не впадали в гібернацію. Провівши досліди в лабораторії, вчені підтвердили, що введення інгібітора цього білка — VE821 — за 24 години перед хіміотерапією допомагає уникнути запуску сплячого режиму і старіння, тим самим дозволяючи вбити всі клітини пухлини.
Зараз учені працюють з компаніями — виробниками інгібіторів ATR. Звичайно, ще належить відповісти на питання про те, коли і як слід призначати таке лікування. Однак, інші паралельні дослідження вже показали, що стан старіння і “глибокого сну” важливий не лише в контексті гострого лейкозу, але і для пацієнтів з рецидивом раку грудей, простати або шлунка.
